DayOne Biopharma (NASDAQ: DAWN) 정리 분석

Torafenib (BRAF inhibitor) pLGG 적응증에 대해 24년 4월 30일까지 PDUFA (Priority Review)

→ 허가 되면 priority review toucher 수령 가능

2020년 8월 R/R pLGG FDA BTD 지정

2020년 9월 FDA ODD 지정

2021년 5월 FIREFLY-1 등록 시작 / 2022년 5월 허가용 cohort 등록 완료 (77명)

2023년 9월 Rolling Submission 완료 / 2024년 4월 30일 PDUFA (AdCom 미팅 예정도 없음)

BTD에다가 Rolling Submission이라서 CRL 가능성은 낮지 않을까

Confirmatory trial FIREFLY-2 임상은 2023년 3월에 이미 개시된 상태여서 Accelerated Approval의 Confirmatory 이슈도 최소화.

 

DAWN 파이프라인 개발현황:

죄다 외부에서 조달해온 물질, Management가 경력들이 좋아서 잘 가져오는 건지, 운이 좋았던건지

Tovoarafenib <> TAKEDA (최초 Viracta Therapeutics→TAKEDA로 기술이전 되었던 물질)

[Viracta에게 mid-single 로열티 줘야됨.] / 추가로 priority review voucher 현금화 시키는 경우 mid-teen digit 줘야 됨.

Pimasertib <> Merck KGaA

VRK1 inhibitor <> Sprint Bioscience

 

US에서 BRAF-altered pLGG대략적으로 26,000명

연간 신규 발생은 어느 정도 이지?

pLGG의 70%가 BRAF alteration (55%가 BRAF fusion & 15% BRAF V600E mutation)

 

Tovorafenib은 BRAF fusion & BRAF V600E mutation 동시 저해하는 Type II inhibitor

 

• Type I inhibitors: competitively bind to the ATP-binding site of active TKs.
  The arrangement of the DFG motif in type I inhibitors has the aspartate residue facing the catalytic site of the kinase.

• Type II inhibitors: bind to inactive kinases, usually at the ATP-binding site.
  The DFG motif in type II inhibitors protrudes outward away from the ATP-binding site. Due to the outward rotation of the DFG motif, many type II inhibitors can also exploit regions adjacent to the ATP-binding site that would otherwise be inaccessible.

• Type III inhibitors: do not interact with the ATP-binding pocket.
  Type III inhibitors exclusively bind to allosteric pockets adjacent to the ATP-binding region.

• Type IV inhibitors: bind allosteric sites far removed from the ATP-binding pocket.
• Type V inhibitors: refer to a proposed subset of kinase inhibitors that exhibit multiple binding modes.

 

지금까지 허가된 BRAF inhibitor는 모두 Type I RAF inhibitor.

V600E 혹은 V600K mutation의 경우 monomer 상태에서 active 함.

이것이 결국 → Paradoxical activation of wild-type RAF in non-tuomur; AE 유발 혹은 새로운 tumour 생성.

 

 

허가용 임상 2상 (FIREFLY-1)

420mg/m2 QW in 28-day cycle (tablet도 있긴 한데, 임상 디자인에서는 liquid formulation QW)

3가지 군:

• Recurrent/progressive pLGG, n=77; KIAA1549-BRAF fusion or BRAF V600E mutation
• Expanded access recurrent/progressive LGG, n=60; activating RAF alteration
• Extracranial solid tumour with activating RAF fusion

Arm1의 시험대상자 데이터로 허가 신청 완료 및 심사중

2021년 5월 첫 시험대상자 투여 / 2022년 5월 77명 등록 완료

2022년 6월 13일 첫 데이터 공개 (25명 데이터)

2023년 6월 ASCO에서 추가 공개 (77명 데이터)

 

FIREFLY-1 임상 demographics:

 

FIREFLY-1 임상결과:

RAPNO/RANO 차이점:

• RAPNO-LGG는 pediatric LGG에 특화된 기준점
• RANO-HGG/LGG가 각각 glioma에 맞게 평가할 수 있는 표준

초기 데이터에서는 median time to reponse가 2.x 개월이였는데 가장 최근 데이터에 다르면 5.3개월

(time to response가 길어지는건 뭐지?) → pLGG Slow-growing이라 그런것도 있나봄.

RAPNO-LGG: time to response: 5.3개월 / treatment duration: 13.8개월

RANO-HGG: time to response: 3.0개월 / treatment duration: 16.6개월

RANO-LGG: time to response: 5.5개월 / treatment duration:14.4개월

 

FIREFLY-1 Safety Data:

Safety도 이정도면 깔금한 편인것 같은데; 7%가 discontinuation due to AE

 

다른 BRAF inhibitor들 Safety 데이터 비교해봐야되는데 Fusion이고 나머지는 BRAF라 의미 없을것 같아서 안함.

 

pLGG 1L 치료제 확장을 위해서 FIREFLY-2/LOGGIC 임상 3상 진행중.

Primary Endpoint를 ORR-based-on RANO-LGG

첫 시험대상자 등록 12개월 이후 interim analysis 예정

→ 첫 시험대상자 등록일: 2023년 3월 / 80개 기관에서 모집 진행중

FIREFLY-1 임상이 월 4명은 등록 했으니, FIREFLY-2 임상이 순조롭게 진행된다면 월 5명 이상은 등록이 되어야 함.

(1L Therapy에 SOC가 대조군이니까 월 8명은 되어야 한다는게 나의 기준점)

 

Tovorafenib (BRAF inhibitor) 이외 Pimasertib (MEK1/2 inhibitor) 보유

 

Pimasertib:

Non-competitive (allosteric inhibitor라는 뜻 인듯) MEK1/2 inhibitor (21년 2월 독일 Merck KGaA로부터 도입 물질)

다른 MEK inhibitor (ie. Trametinib or selumetinib) 보다 3X CNS 투과율

다른 BRAF+MEK 저해제 combo들 처럼 병용 전략 진행하고 있음.

MEK이 BRAF의 downstream에 있어서 둘 다 inhibition 하는 것이 synergy 효화가 있다고 함.

(그래서 다들 BRAF+MEK inhibitor 병용을 많이 한듯)

 

 

Genetech, Novartis, Pfizer 모두 BRAF+MEK combo를 가지고 있음.

그중의 Novartis만 BRAF V600E pLGG로 허가를 받음.

1세대 애들은 pan-RAF 형식이 아니라 대체적으로 BRAF V600E에만 쓰이는 것 같음.

 

Merck KGaA가 850명 정도 투여한 이력은 있는데, RAF inhibitor 병용은 한적이 없다고 함.

뭐 딱히 괄목할만한 결과가 없는듯.

 

원래는 Tovorafenib 단독투여로 MAPK pathway alteration에 의한 solid tumour 대상으로 진행하려고 했으나,

효능이 잘 안나와서 2023년 11월에 중단하고 combination 전략으로 선회 (단독투여는 2021년 7월 첫 투여가 진행된 듯)

2022년 5월 첫 시험대상자 투여 / 2024년 하반기에 병용 RP2D 확정 계획

진행 속도다 더딘거 보아 효능이 또 그렇게 대단하지는 않은듯?

BRAF+MEK 저해제들의 과거 매출 및 예상매출 by GlobalData

Vemu랑 Cobi는 매출 공개를 안하는것 같고

Novartis가 매출이 가장 크고 pLGG로 허가를 받았는데, V600E로만 되서 비교 대상으로 볼 수도 없을듯.

우선 dabrafenib 특허는 2030년까지 인듯.

Tovorafenib도 물질특허는 2031년까지인데, formulatiom으로 40-43년까지 연장 가능성은 언제 있는듯

(특허 pending?)

 

BRAF inhibitor가 Generation 1은 V600E가 메인 타겟인것 같고

Pan-RAF 플레이어들은 몇 개 있음.

Kinnate는 흡수되면서 Exarafenib을 다른 곳에 넘겨서 의미 안둬도 될것 같고

익숙한 한미→Roche/Genentech으로 기술이전된 Belvarafenib

Belvarafenib은 임상 진전이 세월아 네월아여서 무시해도 될듯

그렇다면 Naporafenib & DCC-3084

뭔가 미비한 진전들만 하고 있는데 pan-RAF는 그냥 안되는 MoA인 것 같다는 생각이 더 듬.

 

Tovorafenib도 BRAF fusion mutation만 효과를 보여서 저리 임상개발을 한것 아닐까 싶음.

DAWN 자료들 보면 KIAA1549-BRAF fusion에 집중을 하였음.

 

23년 4분기말 기준 $366.3M 현금 보유 (26년까지 runway)

 

FDA PDUFA 나오고 바로 Novartis 같은 곳이 인수해갔으면 좋겠다.

아니면 Pfizer가 인수???