#014. GLP-1/GIP Dual Agonist 차별점

Oral GLP-1 치료제들을 보려다가

GLP-1/GIP Dual Agonist 물질간에 어떠한 차이 혹은 차별점이 있는지 보고 싶어져서 끄적.

• Lilly의 Tirzepatide
• Viking Therapeutics의 VK2735
• Carmot Therapeutics [Roche 인수]의 CT-388

Tirzepatide는 상업화되었기 때문에 데이터는 워낙 많고,

VK2735는 얼마전 임상 2a상 VENTURE 결과를 내서 13주차 데이터까지는 확보

CT-388은 Roche한테 인수되서 임상 1상 Day 28까지밖에 없음.

 

공통적으로 임상 1상을 기준점 삼아서 데이터를 한번 정리.

비슷한 임상 1상 단계에서의 결과. n수는 무척 다 작음.

n수가 작기 때문에 뭐가 뭐다 하기 어려움.

 

대충 찾아보면 Molecular Weight 다 비슷하고 투여 용량도 심지어 거의 비슷.

그러다 보니 titration도 거의 비슷.

 

Lilly는 2018년경 임상 1상을 진행해서 그런가 진짜 Healthy Volunteer 대상으로 진행.  (BMI도 30 미만)

일본인 대상 임상1상도 T2DM 환자 대상이긴 했는데 대충 체중 70kg가 평균.

그래서 그런지 Tirzepatide 임상 1상에서의 체중 감소는 다른 물질 대비 적은 느낌.

 

어찌 보면 CT-388이 가장 체중감소가 크기도 하고 AE가 깔끔해 보이기도 함.

 

Carmot Therapeutics 인수되기 전 S-1 제출한게 있어서 예전에도 봤었는데

Carmot은 b-arrestin에 상당히 집중.

모든 물질에 b-arrestin recruitment를 최소화 시켜 GLP-1 receptor internalisation을 최소화.

(b-arrestin recruitment 최소화가 확실히 효과에 좋은가?)

 

Tirzepatide도 b-arrestin recruitment를 최소화 시켰다고 하는데 정도를 모르겠음.

Tirzepatide의 경우 "biased GLP-1 agonist with very low recruitment of b-arrestin but unbiased GIP agonist with full b-arrestin recruitment"

 

VK2735는 모든 게 거의 공개 된게 없어서 비교 물가.

 

문헌을 찾아보다보니 Semaglutide는 b-arrestin에 대한 full agonist라고 함.

b-arrestin이 보면 볼수록 뭔가 큰 영향은 없는거 아닌가 하는 생각

(자세힌 리뷰 논문 이런거는 보기 귀찮으니 그냥 참고만)

(출처: Choe HJ, Cho YM. Peptidyl and Non-Peptidyl Oral Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists. Endocrinol Metab. 2021;36(1):22-29)

 

 

 

CT-388 (SC용 GLP-1/GIP dual agonist QW 제형):

→ both GLP-1 & GIP biased, resulting in minimal to no recruitment of b-arrestin.

(출처: Carmot Therapeutics S-1/A Filing (filing date: 2023-11-20)

CT-388 임상 1/2상 디자인:

 

 

CT-388 PK:	Tirzepatide PK (임상 1상 T2DM 일본인 대상):

(출처: Carmot Therapeutics S-1/A Filing (Filing Date: 2023-11-20), Furihata K, Mimura H, Urva S, Oura T, Ohwaki K, Imaoka T. A phase 1 multiple-ascending dose study of tirzepatide in Japanese participants with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2022;24(2):239-246)

 

 

CT-388 임상 1상 체중변화:

(출처: Carmot Therapeutics S-1/A Filing (Filing Date: 2023-11-20))

Tirzepatide 임상 1상 체중변화 (좌: 건강한 시험대상자; 다수 아시아인  /  우: T2DM 일본인):

(출처: Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14, Furihata K, Mimura H, Urva S, Oura T, Ohwaki K, Imaoka T. A phase 1 multiple-ascending dose study of tirzepatide in Japanese participants with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2022;24(2):239-246)

VK2735 임상 1상 체중변화:

(출처: Viking Therapeutics IR Presentation)

 

체내에서 비슷한 농도로 노는것 같고, 투여량도 비슷하니 binding이나 potency도 서로 비슷한것 같고

체중감소도 얼추 비슷하게 나오는것 같고

 

잠정 결론:

b-arrestin 영향이 크게 없는거 아닐까 하는 생각.

VK2735 체중이 감소가 이미 저리 나온걸 보아 b-arrestin을 안 건드리거나 or b-arrestin이 영향을 크게 주지 않던가.

 

 

Reference:

• Choe HJ, Cho YM. Peptidyl and Non-Peptidyl Oral Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists. Endocrinol Metab. 2021;36(1):22-29
• Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14
• Furihata K, Mimura H, Urva S, Oura T, Ohwaki K, Imaoka T. A phase 1 multiple-ascending dose study of tirzepatide in Japanese participants with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2022;24(2):239-246
• Carmot Therapeutics S-1/A Filing (Filing Date: 2023-11-20)