#002 CAR-T in autoimmune disease

CD19 / CD20 targeting antibody가 B-cell activation과 autoantibody production을 저해하며 어느 정도 효과를 보임.

Rituximab (anti-CD20)이 B-cell depletion을 시키지 못한것도 있고 모두가 효과를 보지는 못했었음.

Belimumab (anti-BAFF)가 SLE 적응증에서 사용되기도 함.

 

B-cell depletion by antibody 항체는 IgG 레벨을 맞추는데 이게 risk of infection을 늘려주는 단점을 가지고도 있음.

 

B-cell Depletion in Autoimmunity의 문제점:

항체는 lymphatic organ이랑 inflammed tissue를 못 들어간다?

→ 그 이유에서인지 lymph node 내에 CD19+ B-cell을 없애지 못했다고 함.

Rituximab 치료 이후에도 B-cells were detected in synovial membrane,

하지만 peripheral blood에서는 B-cell depletion 되었음. (RA 환자들 대상)

 

항체 치료의 접근법은 peripheral을 clearance에만 제한적 → 이것이 rituximab/belimumab 접근법의 제한점으로 여겨짐.

 

Post-hod Analysis에서 실제로 tissue 내에서 B-cell depletion을 보인 SLE 환자들이 Rituximab에 대한 반응이 좋았음.

Ocrelizumab (anti-CD20)은 cytotoxicity 효과가 강화된 항체가 SLE에서 효능을 보인 사례도 있음. (tissue B-cell을 더 잘 잡았다 이 말인듯?)

 

CD20/CD19의 B-cell lineage에서 expression level 이 다름:

→ 어떤 B-cell이 autoantibody의 생산하지?

CD38 targeting by Daratumumab (성분명: Darzalex)가 SLE에서 효능을 보인 사례도 있는것 같음

→ Memory B-cell, Plasmablast, Plasma cell이 autoantibody 원인?

 

B-cell Lineage에서 발현 범위:

(출처: Schett G, Mackensen A, Mougiakakos D. CAR T-cell therapy in autoimmune diseases. Lancet. 2023 Nov 25;402(10416):2034-2044)

 

실제로 autologous HSCT를 통해서 immune system REBOOT 해주는게 효과는 있나 봄.

→ 이 단점은 현실적으로 환자마다 할 수 없을 것 같고 (toxicity 때문에 SLE 환자에서 적용이 불가능한가 봄)

 

대안으로 떠오른게 CAR-T : CAR-T 세포는 tissue penetration이 가능함으로 antibody treatment의 단점을 해소시킬 가능성도 존재.

HSCT와 같은 개념으로 CAR-T로 인한 B-cell complete depletion을 통한 immune reboot 가능성?

 

B-cell expression target 中 어떤 것이 그럼 좋은건가?

정확히 어떤 B-cell이 autoantibody producer인지 모르나? → 환자 개인별로 autoantibody producing cell이 다른가?

 

 

Limitations of using CAR-T in autoimmune disease:

1. T-cell 부족 (due to immune suppressive drug usage) → 적당한 CAR-T 세포치료제 생산 불가 가능성
2. 자가면역질환 환자의 autoreactive T-cell 존재 → autoreactive CAR-T 세포로 인한 질병 악화 가능성
3. CAR-T 부작용에 의한 CRS → CRS가 오히려 질병 악화 가능성

위 3가지 이슈가 실제 몇몇 임상 케이스에서 문제가 없었나봄.

 

 

Dr. Schett가 진행한 5명에 대한 CD19 CAR-T 임상에서:

1x10^6 CAR-T cells/kg (60kg 가정하면 60x10^6; 6x10^7 CAR-T cells)

*KYRMIAH가 Adult DLBCL에서 0.6-6x10^8 CAR-T 세포 투여 

/// CAR-T in autoimmune이 대략 10배 적었음 compared to cancer

 

SLE 관련 autoantibody seroconversion 진행

→ 이 뜻이 "at least some autoantibody stem from memory B-cell & plasmablast and not from CD19-negative plasma cells

→ 추가적으로 "antibody responses against vaccines that the patient received before CAR-T seem to primarily stem from the long-lived CD-19 negative plasma cells"

 

CD19 lineage를 건드리면 protective antibody는 크게 영향이 결국 없고 autoantibody만 건드릴 수 있다?

 

CAR-T 세포치료로 인해서 B-cell depletion (대략적으로 Day 6) 되어서 100일 후에 B-cell population이 재생성.

특징으로는 CAR-T 치료 이후 reconstitution된 B-cell를 보면

→ memroy B cell & plasmablast는 거의 없어지고

→ IgM & IgD phenotype의 naiive B-cell 많아짐 (pre-calss swticehd naïve B-cell phenotype)

이말은 immune reboot이 되었다는 뜻인가?

 

CAR-T in autoimmune disease Flow:

(출처: Schett G, Mackensen A, Mougiakakos D. CAR T-cell therapy in autoimmune diseases. Lancet. 2023 Nov 25;402(10416):2034-2044)

 

 

결국 Drug Free remission 기간이 얼마까지 연장되는지가 중요할듯.

연간 자가면역질환 치료제가 $100K 이라고 하고 CAR-T 치료 비용이 $400K-$500K 이라면 5년은 정말 optimal 이고 2년 정도만 되고 QoL 향상으로 좋을지?

B-cell이 다시 생성되고 새로운 infection이나 B-cell maturation 과정에서 다시 autoantibody가 생성될 가능성도 있는듯. 오히려 더 악화?

 

어떤 B-cell가 autoantibody를 생성하는지가 가장 중요한 요소일듯?

 

참고 Reference들:

• Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022)
• Schett G, Mackensen A, Mougiakakos D. CAR T-cell therapy in autoimmune diseases. Lancet. 2023 Nov 25;402(10416):2034-2044
• Blache U, Tretbar S, Koehl U, et al. CAR T cells for treating autoimmune diseases. RMD Open 2023;9:e002907
• Muzes, G.; Sipos, F. CAR-Based Therapy for Autoimmune Diseases: A Novel Powerful Option. Cells 2023, 12, 1534
• A Haghikia, T Hegelmaier, D Wolleschak, et al. Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis. Lancet Neurol 2023; 22: 1104–05
• Bergmann C, Müller F, Distler JHW, et al.  Treatment of a patient with severe systemic sclerosis (SSc) using CD19-targeted CAR T cells. Ann Rheum Dis. 2023 Aug;82(8):1117-1120
• Deep serological profiling of SLE patients treated with anti-CD19 4-1BBz CAR T-cells, #1561965 ACR Congress 2023