#004 CAR-T in autoimmune disease (Real-World Evidence #2)

• SLE 환자에 이외에도 다른 자가면역 질환 적응증에 대해 CAR-T 치료 효과를 보인 사례가 있음.
• MG (Myasthenia Gravis)와 SSc (Severe Systemic Scelrosis) SSc는 잘 모르는 적응증이네

2023 ASH학회에서 여러 자가면역증에 대한 anti-CD19 CAR-T 소규모 임상시험 결과를 발표함.

저자: Fabian Mueller

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper180547.html

15명 환자에 대상 (SLE 8명, SSc 4명, IIM (Idiopathic Inflammatory Myositis) 3명)

ASH 학회자료에 대해 access가 없으니 초록 내용만 확인

• B-cell aplasia 평균 5.9일
• B-cell reconstitution 평균 111일 (Dr. Schett 연구와 거의 동일)
• 8명의 SLE 환자 모두 3개월 이후까지 complete remission & SLEDAI 점수 0점 투여 후 유지.
• 3명의 IIM 환자 모두 3개월 이후까지 major improvement & normalisation of CK
• 3/4 SSc 환자에게서 3개월 이후까지 decreased activity by -4.3 (EULAR AI 기준)
• 15명의 환자 모두 immunosuppressive drug 중단
  (leukapheresis 시점에 10mg prednisone max를 제외하고 모두 중단햇다고 하니 계속 중단이겠지?)
• CRS G1-2 정도 / no G4 → G3도 업었단 얘기인듯
• 6/15 tocilizumab 투여
  (pre-medication으로 관리를 했다는건가?)
• 14-24개월 FU했던 5명의 SLE 환자 remission 유지 & B-cell reconstitution도 완료한 상황에서
  (장기 FU에서 결과 싱기방기)

 

 

MG (Myasthenia Gravis) 환자 대상으로 anti-CD19 CAR-T

A Haghikia, T Hegelmaier, D Wolleschak, et al. Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis. Lancet Neurol 2023; 22: 1104–05

 

• FMC63 항체가 아닌 Hu19 항체 (Hu19가 human CD19에대한 antibody 였던가???)
• KYV-101과 동일한 CAR (KYV-101이 Yescarta (성분명: axicabtagene ciloleucel) 동일한 CAR structure)
  
  • CD8a hinge and transmembrane domain
  • CD28 co-stimulatory domain
  • CD3zeta activation domain

1x10^8 CAR-T cells 투여 (body-weight based dosing이 아니라 그냥 1x10^8 CAR-T cells)

 

 

허가된 CAR-T structure:

(출처: Boettcher, M.; Joechner, A.; Li, Z.; Yang, S.F.; Schlegel, P. Development of CAR T Cell Therapy in Children - A Comprehensive Overview. J. Clin. Med. 2022, 11, 2158)

 

Dr. Schett 연구자 임상시험 CAR-T 투여량

CAR-T 세포 투여량: 1x10^7 T-cells/kg IV 투여 CAR형태: FMC63 CD19 antibody 사용

→ 60kg라고 가정하면 6x10^8 CAR-T cells.

(다시 상기하니 이 논문에서 사용된 CAR structure는 못찾겠다) // Final Product: MB-CART19.1)

	CAR-T 투여 세포	몸무게
Patient 1	44*10^6	44
Patient 2	91*10^6	91
Patient 3	76*10^6	76
Patient 4	68*10^6	68
Patient 5	78*10^6	70

(출처: Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022))

 

MG환자 대상 진행한 CAR-T 연구요약:

• CAR-T peak @ Day 16
• CD4 T-cell mainly CAR-T expansion
• Day 62까지 CAR-T detection 되었음.
• Day 8 B-cell aplasia
• Day 62까지 B_cell reconstitution 완전히 되지 않았음 (FU이 짧았는듯)
• 70% reduction in anti-AchR (2423 nmo/mL @Day 0 → 718nmol/mL @Day 62)
• 과거 연구와 마찬가지로 protective vaccination IgG 레벨은 유지

논문에서 anti-AchR autoanbody는 plasmablast와 short-lived plasma cell에 의해 생산된다고 적혀있음.

저 세포들이 autoantibody를 생성하는 적응증에는 효능이 있을수 있다

(그 적응증들이 뭔데?)

 

 

 

SSc (Severe Systemic Scelrosis) 환자 대상으로 anti-CD19 CAR-T

Bergmann C, Müller F, Distler JHW, et al.  Treatment of a patient with severe systemic sclerosis (SSc) using CD19-targeted CAR T cells. Ann Rheum Dis. 2023 Aug;82(8):1117-1120

• 질병을 잘 모르고 1명에 대한 결과라 그냥 process만 정리
  
  • 1x10^6 CAR-T cells/kg 투여
  • Reference 찾아보니 [Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, et al. . Cd19-targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2021;385:567–9]
  • FMC63 항체 사용
  • CD8 hinge region
  • TNFRSF19 transmembrane domain
  • CD3zeta intracellular domain
  • 4-1BB co-stimulatory domain

 

마무리 생각:

• CAR sturcture는 대충 다 비슷하고 효과는 있는것 같으니
• FMC63 vs. Hu19의 싸움이 되려나?
• 아무래도 autologous보다는 allogeneic이 나을텐데

 

 

Reference:

• CAR-T for lupus: the ‘tip of the iceberg’ for cell therapy in autoimmune disease
  출처: <https://www.biopharmadive.com/news/lupus-cell-therapy-car-t-biotech-startups/705767/?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Issue:%202024-01-30%20BioPharma%20Dive%20%5Bissue:58640%5D&utm_term=BioPharma%20Dive>
• Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022)
• A Haghikia, T Hegelmaier, D Wolleschak, et al. Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis. Lancet Neurol 2023; 22: 1104–05
• Bergmann C, Müller F, Distler JHW, et al.  Treatment of a patient with severe systemic sclerosis (SSc) using CD19-targeted CAR T cells. Ann Rheum Dis. 2023 Aug;82(8):1117-1120
• Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, et al. . Cd19-targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2021;385:567–9