#005 Allogeneic CAR (동종 CAR 세포치료제)

Autologous CAR 접근법이 단연 graft-vs-host 면역반응이 없을테니 안전하겠지

다만, autoimmune으로 가려면 autologous 보다는 당연히 allogeneic 접근법이 맞을것 같다.

• Autologus 한계는 모두가 알고 있고
• 만약 autoimmune으로 확장한다고 하면 언제 한사람 한사람 전부 autologous 접근법이 가능하겠나?
• One-off 치료로 drug free로 1년 이상만 유지되어도 가치 있지 않을까?
  (이렇게 되야 한다면 allogeneic approach가 백퍼 되야될듯)

 

Allogeneic CAR-T 종류:

(출처: Aparicio, C., Acebal, C. & González-Vallinas, M. Current approaches to develop “off-the-shelf” chimeric antigen receptor (CAR)-T cells for cancer treatment: a systematic review. Exp Hematol Oncol 12, 73 (2023))

 

다른 논문에서 위 종류들 말고 DNT (Double Negative T-cell), iNKT (invariant NK T-cell), MAIT (Mucosal-Associated invariant T-cell)도 있는데

(αβ-T, γδ-T, NK 그리고 PBMC vs. iPSC vs. CB) 여부만 구분하면 될듯

 

 

각 접근법에 대한 장/단점:

(출처: Aparicio, C., Acebal, C. & González-Vallinas, M. Current approaches to develop “off-the-shelf” chimeric antigen receptor (CAR)-T cells for cancer treatment: a systematic review. Exp Hematol Oncol 12, 73 (2023))

 

T-cell source에 따른 장/단점 비교:

(출처: Lv Z, Luo F and Chu Y (2023) Strategies for overcoming bottlenecks in allogeneic CAR-T cell therapy. Front. Immunol. 14:1199145)

 

크게 정리해보면:

• Αβ T-cell
  - PBMC에서 많아서 얻기 쉽다.
  - MHC restriction 때문에 GvHD 가능성 있음.
  - MHC restriction 때문에 modulation에 대해 손이 많이 갈 수 있음.

• Γδ T-cell
  - PBMC에서 양이 매우 적음 (5-10%; 1-5%으롶 표기한 논문도 있음)
  - In vitro expansion이 잘 안됨.
  - MHC independent 하기 때문에 GvHD 걱정 없음.

• iPSC-derived
  - 대량생산에는 가장 사실상 합리적 → 무한증식
  - CAR나 modulation을 해도 무한증식의 영향을 받지 않음.

• PBMC Healthy Donor-derived
  - 한 사람한테서 계속 세포를 가져올 수 없으니 QC 문제?
  - 어떤 건강한 사람의 PBMC를 써야 하는 문제?
  - MHC restriction 관련은 어차피 modulation 해야 하니 상관 없을것 같기도 함.

• UCB-derived
  - Self-renewal 및 ex vivo expansion 가능
  - Umbilical Cord를 구하는 것도 이슈겠지?

 

아무래도 반대면역으로 Allogeneic cell therapy 에는 modulation이 각 회사마다 존재함.

→ 어떤 modulation을 해야 좋을까가 관건

Allogeneic을 위한 approach:

• TCR → long term persistence가 떨어지기도 한다고 함
• HLA I → 주로 B2M knock-out.
• HLA II → CIITA gene을 knock-out; CIITA gene = HLA-II transcriptional activator

HLA I이 없으면 오히려 NK세포에 의해 없어지기도함
→  그래서 B2M-HLA-E or B2M-HLA-G fusion protein을 발현하기도 함.

 

확실하게 TCR Knock-Out을 시키기 위해 CAR를 TRAC locus에 정확히 삽입 시키는 방법도 사용됨.

 

추가적으로 IL-15, CD47, ADR 등등을 추가적으로 expression 시켜서 persistence를 늘리는 작업들도 많이 함.

 

Cell Modulation 방법; Gene Editing & Non-Gene Editing:

(출처: Lv Z, Luo F and Chu Y (2023) Strategies for overcoming bottlenecks in allogeneic CAR-T cell therapy. Front. Immunol. 14:1199145)

 

Gene Editing 방법으로:

• CRISPR
• TALEN
• ZFN
• Single Base Editing
• Lentiviral vector

많이 쓰이고 있는데 뭐가 나은지도 갈릴 수 있겠다 싶음.

Lentivirus는 random insertion이다보니 아무래도 specificity 있는 방법이 나으려나? // AAV를 쓰면 TRAC locus에 integration이 된다는 언급도 있네?

기존 lentivrus 사용하는 애들에서 secondary malignancy 나왔다고 하니 다른 방법이 나으려나? CRISPR 추후 공부

 

 

자가면역으로 적응증을 확장한 CAR-T 세포치료제 회사:

Autologous	Allogeneic	비고	Allogeneic	비고
Cabaletta Bio (NASDAQ: CABA)	GRACELL (AZ 인수)	T - Healthy Donor	NKARTA (NASDAQ: NKTX)	NK - Healthy Donor
Kyverna Therapeutics (NASDAQ: KYTX)	Allogene Therapeutics (NASDAQ: ALLO)	T - Healthy Donor	CARIBOU Biosciences (NASDAQ: CRBU)	NK - iPSC T - Healthy Donor
Autolus Therapeutics (NASDAQ: AUTO)	SANA Biotechnology (NASDAQ: SANA)	T - Healthy Donor	FATE Therapeutics (NASDAQ: FATE)	NK - iPSC T - iPSC
	Adicet Bio (NASDAQ: ADCT)	T - γδ	Century Therapeutics (NASDAQ: IPSC)	NK - iPSC T - iPSC

(출처: Company Presentation)

Healthy Donor PBMC인지 iPSC인지 헷갈린다

 

 

Reference:

• Lv Z, Luo F and Chu Y (2023) Strategies for overcoming bottlenecks in allogeneic CAR-T cell therapy. Front. Immunol. 14:1199145
• Aparicio, C., Acebal, C. & González-Vallinas, M. Current approaches to develop “off-the-shelf” chimeric antigen receptor (CAR)-T cells for cancer treatment: a systematic review. Exp Hematol Oncol 12, 73 (2023)