#003 CAR-T in autoimmune disease (Real-World-Evidence #1)

지난번 B-cell lineage 관련하여 chatGPT에 각 세포에 대해 물어봄.

 

Pro-B cell (전 B 세포):

• Pro-B cell은 뼈 골수에서 B 세포 발생의 초기 단계입니다. 이 단계에서 세포는 B 세포로의 발전을 위한 기본적인 특성을 갖추기 시작합니다.
• 몇일에서 몇 주

Pre-B cell (전 B 세포):

• Pre-B cell은 Pro-B cell에서 더 발전한 상태로, 핵 안에 중간체 (중재체)를 갖추게 됩니다. 이 단계에서 B 세포 발생이 계속됩니다.
• 짧은 생존기간

Immature B-cell (미성숙 B 세포):

• Immature B-cell은 Pre-B cell에서 더 성숙한 단계로 발전한 상태입니다. 항체를 생성할 수 있는 준비가 되었지만 아직 완전한 성숙을 이루지 않은 상태입니다.
• 짧은 생존기간

Mature B-cell (성숙 B 세포):

• Mature B-cell은 뼈 골수에서 완전히 성숙한 상태로 발전한 B 세포를 나타냅니다. 세포 표면에는 항체 수용체가 존재하며, 외부의 항원과 상호 작용할 수 있습니다.
• 몇 주 ~ 몇 달

Memory B-cell (기억 B 세포):

• Memory B-cell은 성숙 B 세포 중 일부가 기억된 항원에 대한 기억을 유지한 상태입니다. 이는 다시 항원에 노출될 때 빠른 면역 반응을 가능케 합니다.
• 몇 년

Plasmablast (플라즈마블라스트):

• Plasmablast는 B 세포가 항원에 반응하여 활성화된 상태로, 빠르게 대량의 항체를 생성할 수 있는 세포입니다. 이는 초기 면역 응답에서 주로 발생합니다.
• 몇 주

Plasma cell (플라즈마 세포):

• Plasma cell은 B 세포 중 특화된 형태로, 대량의 항체를 생성하는 데 특화된 세포입니다. Plasma cell은 각종 면역 반응에서 중요한 역할을 합니다.
• 몇 주 ~ 몇 년

출처: <https://chat.openai.com/c/feafffa5-a84f-4ea0-b12c-331092a3fd32>

 

CAR-T in 자가면역질환이 상당히 hot함.

실제 처방한 사례에서 drug free remission을 다수 보였음.

Anti-CD19 CAR-T를 통해서 CD19 발현하는 B-cell aplasia를 통해서 B-cell/immune reset

→ Immune reset이 되면 자가면역질환 치료가 one-off로 가능할까?

 

죄다 CAR-T 개발하는 회사들은 Lupus를 가장 먼저 진행.

친절하게 BiopharmaDive에서 정리해준 autologous CAR-T 임상시험 현황 (더 있을것 같기도 함)

Company	Cell therapy	Development phase	Trial number	Indication
Kyverna Therapeutics	KYV-101	Phase 1	NCT05938725	Lupus nephritis
Gracell Biotechnologies	GC012F	Phase 1	NCT05858684	SLE
Novartis	YTB323	Phase 1/2	NCT05798117	SLE
Bristol Myers Squibb	CC-97540	Phase 1	NCT05869955	SLE
Cartesian Therapeutics	Descartes-08	Phase 2	NCT06038474	SLE
Miltenyi Biomedicine	MB-CART19.1	Phase 1/2	NCT06189157	SLE
ImmPACT Bio	IMP-514	Phase 1/2	NCT06153095	SLE and lupus nephritis
iCell Gene Therapeutics	BCMA-CD19 cCAR-T	Phase 1	NCT05474885	SLE
Cabaletta Bio	CABA-201	Phase 1/2	NCT06121297	SLE and lupus nephritis
JW Therapeutics	Relma-cel	Phase 1	NCT05765006	SLE

출처: <https://www.biopharmadive.com/news/lupus-cell-therapy-car-t-biotech-startups/705767/?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Issue:%202024-01-30%20BioPharma%20Dive%20%5Bissue:58640%5D&utm_term=BioPharma%20Dive>

 

Allogeneic CAR-T 임상시험 현황 (이것도 더 있을것 같기도 함)

Company	Cell therapy	Development phase	Trial number	Indication
Nkarta	NKX019	To be confirmed	Not yet listed	Lupus nephritis
Sana Biotechnology	SC291	Phase 1	Not yet listed	Lupus nephritis
Artiva Biotherapeutics	AB-101	To be confirmed	Not yet listed	SLE and lupus nephritis
Century Therapeutics	CNTY-101	Phase 1	Not yet listed	SLE
Luminary Therapeutics	LMY-920	Phase 1	Not yet listed	SLE
Fate Therapeutics	FT-819	Phase 1	Not yet listed	SLE

출처: <https://www.biopharmadive.com/news/lupus-cell-therapy-car-t-biotech-startups/705767/?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Issue:%202024-01-30%20BioPharma%20Dive%20%5Bissue:58640%5D&utm_term=BioPharma%20Dive>

 

 

2021/2022년 진행된 Dr. Schett 임상시험

Plasmablast와 Long-lived plasma cells가 autoantibody 생성한다고 함. (꼭 이것만 국한된다는 뜻으로 적은것도 아닌듯)

• 2021년 2월부터 2022년 2월까지 시험대상자 등록 연구자 임상.
• 18-24세 with Active SLE; SLEDAI-2K 점수는 8-16점.
• 다들 치료이력이 꽤 있는 시험대상자.

 

투여 세포: 1x10^8 T-cells로 시작해서 50배 증폭

   CD45RA+CD27+ naiive T-cells  & CD45RA-CD27+ central memory cell이 초기에는 있다가
   CD27-CD45RA- effector memory T-cell 이 final product에는 많았다고 함. (이게 무슨 뜻?)

Flu/Cy lymphodepletion은 통상적 CAR-T 치료와 동일하게 하였고

CAR-T 세포 투여량: 1x10^7 T-cells/kg IV 투여 & 10일동안 입원상태에서 toxicity 확인

CAR형태: FMC63 CD19 antibody 사용

→ 60kg라고 가정하면 6x10^8 CAR-T cells.

IV 투여 이후 CAR-T cell peak @ day 9.

 

Dr. Schett 연구자 임상시험 CAR-T 투여량 및 몸무게:

	CAR-T 투여 세포	몸무게
Patient 1	44*10^6	44
Patient 2	91*10^6	91
Patient 3	76*10^6	76
Patient 4	68*10^6	68
Patient 5	78*10^6	70

 

CAR-T 투여 이후 110일 이후 평균적으로 B_cell reconstitution 재구성 완료.

• 투여 3개월 이후까지 anti-dsDNA auto-antibody 생성되지 않았음.
• 나머지 autoantibody도 줄어들었나봄. (SNECs, ssDNA, Sm, Ro60 autoantibody 감소)

→ B-cell reconstitution 이후 장기간 시험대상자 SLE 관련 치료제 중단할수 있도록 질병척도 유지.

 

재밌는 부분: vaccination antibody (measles, rubella, mumps 등등, bacteria에 대한 항체 포함)

→ CAR-T 3개월 뒤에도 vaccination response에 대해서 변화는 나타내지 않음.

 

 

CAR-T expansion in vivo & depletion of B cells:

a) CD3+ T (y axis) & CAR-T (x axis) 변화 at +1d & +9d after CAR-T / b/c/d) 각종 지표 변화들

(출처: Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022))

 

 

Antibody levels against infection agents and vaccinations:

(출처: Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022))

 

아래 auto-antibody level 대비 해서 확실히 덜 감소한것처럼 보임. (신기방기)

 

 

CAR-T세포 투여 이후 SLE 질병 관련 지표 변화:

(출처: Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022))

 

 

3개월까지는 모든게 좋은데 (이게 과연 얼마까지 유지가 되느냐?)

→ 평균적으로 Day 110에 B-cell reconstitution이 되었는데, 3개월까지도 저리 clean 하다는건 좋다?

→ 아래 Long-term Follow-up 유지 잘된듯 싶다.

 

 

Complement C3 증가 = normalisation (complement activation이 더 이상 일어나지 않아서)

 

 

Immune phenotype of B-cells after CAR-T:

• CD21+CD27- naiive (mostly)
• CD21+CD27+ memory  B cells & CD38+CD20- plasmablasts (low to absent)
• CD11c+CD21low activated memory B cells (absent) → 이 세포군이 SLE 환자에서 증폭이 된다고 함.

B-cell Receptor 분석 after CAR-T:

• IgG & IgA heavy chain → IgM & IgD heavy chain 으로 변경 (이게 무슨 의미?)

Long term follow-up 진행한 2명의 환자에게서 seroconversion of anti-nuclear antibodies 관찰 (sero-negative가 되었단 뜻이겠지?)

→ 진짜 immune reboot 되어서 더 이상 auto-antibody 생성이 안된다??

 

 

CRS랑 ICANS가 아예 없거나 mild CRS 정도만 확인 (5명이라 small sample size라 그럴지도?)

우선 safety 측면에서는 긍정적 / 이전 review에서는 오히려 SLE 악화 시키는 부분도 없는 것도 긍정적

 

 

Discussion에서 언급하는 부분:

• Drug Free Remisson을 유지했다는 점.
• 자가면역질환 환자에서 CAR-T 세포를 문제없이 증폭하고 투여해서 효능을 보았다는 점.
• dsDNA auto-natibody의 경우 seroconversion을 보였다는 점. (conventional antibody는 감소만 시키지 seroconversion is infrequent)
• CAR-T vs. monoclonal antibody 치료 장점 (tissue penetrant / CD19 vs. CD20 등등)
• CAR-T 투여 이후 100일 뒤 B-cell reconstitution이 되었지만, SLE 관련 무증상 유지.
• BCR class switching이 immune reboot의 징조일수 있다고 함.
• Anti-CD19 CAR-T 접근법은 B-cell activation & plasmablast 관련 자가면역질환에만 국한될 수 있다함.
  Long-lived plasma cell에 의해 auto-antibody를 생성하는 자가면역질환에 대해서는 해당 세포가 CD19-negative이기 때문에 작용하지 않을 가능성도 존재.
• Safety 관련해서 완화된 반응을 보인 경우는 B-cell malignancy 대비 B-cell burden이 자가면역질환 환자에 적기 떄문일수도.

 

Long-term Follow-up 데이터:

(출처: Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022))

 

 

Reference:

• CAR-T for lupus: the ‘tip of the iceberg’ for cell therapy in autoimmune diseas
  출처: <https://www.biopharmadive.com/news/lupus-cell-therapy-car-t-biotech-startups/705767/?utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Issue:%202024-01-30%20BioPharma%20Dive%20%5Bissue:58640%5D&utm_term=BioPharma%20Dive>
• Mackensen, A., Müller, F., Mougiakakos, D. et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124–2132 (2022)
• A Haghikia, T Hegelmaier, D Wolleschak, et al. Anti-CD19 CAR T cells for refractory myasthenia gravis. Lancet Neurol 2023; 22: 1104–05
• Bergmann C, Müller F, Distler JHW, et al.  Treatment of a patient with severe systemic sclerosis (SSc) using CD19-targeted CAR T cells. Ann Rheum Dis. 2023 Aug;82(8):1117-1120
• Deep serological profiling of SLE patients treated with anti-CD19 4-1BBz CAR T-cells, #1561965 ACR Congress 2023