Structure Therapeutics (NASDAQ: GPCR) - 50/50?

GSBR-1290 (small molecule GLP-1) 임상 2a상 결과를 앞두고 있음.
우려되는 부분들:
- 높은 AE 빈도 (nausea, vomiting)
- 생각보다 낮았던 T2DM week 12 데이터
- Obesity Week 12 데이터 누락 (기관에서 실수로 Week 12 데이터 수집을 안해서 추가 모집)
- PK 데이터로 봤을때, half-life가 하루가 안되서 QD dosing이 어려울것이라는 부분
 
기대되는 부분들:
- scaffold가 danuglipron쪽이 아니라 orforglirpon류 (liver toxicity 등 그런 우려는 적은듯)
- GLP-1 peptide 생산 shortage가 계속되는 가운데, small molecule쪽에 대한 기대
- Orforglipron 이외에는 small molecule에서 2번째로 앞서 있는 주자
- Amylin쪽 small molecule에 대한 파이프라인 보유
 
계속해서 우려에 대한 입장이 큰 상황.
임상 2a상 등록 속도는 초반에 괜찮았던 걸로 추측
(다만 obeestiy 임상 2a상 24명에 대한 Week 12 체중 측정 누락은 아무리 생각해도 이해라 어려운 부분)
 
임상 타임라인 정리:

• 22년 9월; GSBR-1290 임상 1a상 SAD in HV 개시
• 23년 1월; GSBR-1290 임상 1b상 MAD in Obesity 개시
• 23년 3월; GSBR-1290 임상 1b상 MAD 투약 완료
• 23년 5월; GSBR-1290 임상 2a상 in T2DM/Obesity 개시
• 23년 9월 29일; GSBR-1290 임상 1b상 MAD 데이터 (4-week data): Press Release 발표
• 23년 12월 18일; 
• 총 94명 시험대상자 등록; 60명 GSBR-1290 / 34명 Placebo
• T2DM; 54명 등록 45mg: 10명, 90mg: 26명, Placebo: 18명) → 결과 발표
• Obesity; 40명 등록 120mg: 24명, Placebo: 16명
•                → 24명에 대해서 Week 12 체중 측정을 안해서 24명 시험대상자 추가 등록
• Active vs. Placebo 비율을 3:2로 유지한다고 하는거 보니 어느 특정군의 omission은 아닌듯.
•                  임상 2a상 원래 목표가 94명이였음. (24명 누락된것 때문에 추가 24명 등록)

앞으로 임상 타임라인:

• 24년 2분기 예정; GSBR-1290 임상 2a상 in Obesity (12-week data)
• 24년 2분기 예정; GSBR-1290 임상 2a상 PK (Capsule-to-Tablet)

 
GPCR 임상의 등록 속도;

등록 속도는 나쁘지 않았던것 같음.
다른 small molecule GLP-1 대비 속도는 엄청 빠르진 않지만, 비슷한 수준

망한 Danuglipron과 Lotiglipron은 임상 2상까지는 등록 속도가 괜찮았나보네
임상 2상 결과보고 망삘을 알았던거니, GPCR의 임상 2상 속도는 뭐 큰 문제는 없었는듯.
 
GSBR-1290 임상 1상 SAD 디자인:

(출처: GPCR 10-K Report; filing date: 2024-03-08)

(출처: GPCR 10-K Report; filing date: 2024-03-08)
위 그래프와 함께 10-K에 다음과 같이 명시 되어 있음.
"In the study, PK parameters of systemic exposure, Cmax and AUC, increased with doses of GSBR-1290 across the dose range from 1 mg to 90 mg GSBR-1290. GSBR-1290 exhibited supra dose proportionality from 1 mg to 30 mg followed by less than dose-proportional from 30 mg to 90 mg.
The 30mg dose AUC provided more than double the effective AUC0-24h required for glycemic control, derived from non-human primate PK/PD data. Food intake (high fat meal) was associated with a ~36% decrease in the geometric mean Cmax but no significant change in mean AUC value, with 80% relative bioavailability, based on AUC compared with the fasted state."
(출처: GPCR 10-K Report; filing date: 2024-03-08)
(저기서 이해가 안되는 부분은 30mg AUC가 NHP에서 효능 농도 2배  이상을를 유지했다는데, 효능이 저런건 뭐지?)
 
ChatGPT4 형님한테 물어봄:

10-K 보다보면 mouse였나 rat에서 NOAEL이  1,000mg/kg까지 어쩌구저쩌구 높다 이런 얘기는 있음.
9개월 toxicology도 Safety issue 전혀 없고
 
 
 
GSBR-1290 임상 1b MAD in obesity 임상결과:

(출처: GPCR 10-K Report; filing date: 2024-03-08)
 
 
GSBR-1290 임상 2a상 in T2DM/Obesity:
 
 
 
 
GPCR에서 강조하고 있는 GSBR-1290 체중 감소 트렌드:

 
 
앞으로 생각해볼것들:
- 가파른 titration으로 AE가 높은건지?
- 근데 가파른 titration이 대신 빠른 체중 감량을 보였어야 될것 같은데?
- Week 12에서 curve steepening이 일어났을지?
- 시장의 Week 12 체중감소 기대치는 어느정도 인지?
- Capsule-to-Tablet 변경 효과로 AE도 줄고 PK 향상도 이뤄졌을지?
 
GSBR-1290 vs. Orforglipron 비교를 임상 2상으로 한번 봐야겠다.