#046. EGFR exon20ins inhibitor

EGFR exon20ins mutation:

(출처: Russell MC, Garelli AM, Reeves DJ. Targeting EGFR Exon 20 Insertion Mutation in Non-small cell Lung Cancer: Amivantamab and Mobocertinib. Ann Pharmacother. 2023;57(2):198-206. doi:10.1177/10600280221098398)

 

Classical EGFR mutation은 Osimertinib, Lazertinib, Amivantamab이 자리 잡은지 오래고,

EGFR exon20ins에 대해서는 Amivantamab 외에는 아직 허가된 치료제가 없는 상황.

과거 한미약품 Poziotinib 개발되다가 중단되었고 현재는 보로노/ORIC 개발하고 있는 ORIC-114가 국내에서 있고

해외에서는 Amivantamab을 포함하여 small molecule 임상 3상 단계 진행중인 물질들이 있음.

 

EGFR exon20ins은 classical mutation inhibitor와 겹치지 않아서 항상 unmet needs가 있었던 분야.

약 EGFR mutation에서 4-10% 차지 한다고 알려짐. Classical Activating EGFR mutation의 약 1/8~1/10이라고 생각해야될듯.

 

Loop 위치에 따른 mutation에 대해 반응률이 조금씩 다르다는 연구 결과가 있음.

Near-Loop: AA767-772 vs Far-Loop: AA773-775

위에 나와있는 prevalence를 비교하면 Near-Loop 발생빈도가 높은것 같음.

(출처: Bai Q, Wang J, Zhou X. EGFR exon20 insertion mutations in non-small cell lung cancer: Clinical implications and recent advances in targeted therapies. Cancer Treat Rev. 2023;120:102605. doi:10.1016/j.ctrv.2023.102605)

 

Exon20ins inhibitor에 대한 resistance mutation으로 T790M이 발견된다는 연구 결과가 있음 (Ba/F3 cell line에서의 연구)

T790M resistance mutation은 Poziotinib에 대한 변이.

 

Mobocertinib과 Zipalertinib은 C797S와 covalent inhibition이 가능하다고 함.

 

(출처: Dorta-Suárez M, de Miguel M, Amor-Carro O, Calderón JM, González-Ortega M, Rodríguez-Abreu D. The state of the art of EGFR exon 20 insertions in non-small cell lung cancer: Diagnosis and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2024;124:102671. doi:10.1016/j.ctrv.2023.102671)

 

EGFR exon20ins inhibitor 2L+ 임상결과 정리:

2L+ (주로 post-platinum chemo)이후로 정리 Subgroup 분석으로 post-amivantamab 결과도 포함.

대체적으로 Zipalertinib과 Furmonetinib이 AE vs Efficacy 비율이 가장 좋은듯.

 

EGFR exon20ins 1L 임상결과 정리:

N수가 적고 결과들이 부분적으로만 공개가되어서 쉽지는 않음.

Firmonertinib의 FURVENT 초기 결과에서 ORR 상당히 높은 수준.

PFS가 PAPILLON 임상에서의 Amivantamab+Chemo랑 동등한 수준이 나오면 chemo를 남겨두는 옵션으로 OS 연장 효과가 더 있지 않을까

Firmonertinib은 PACC mutation에 대해서도 1L치료제로 개발 진행중.

 

진행중인 EGFR Exon20ins 변이에 대한 임상시험:

1L으로 임상 3상 진행하고 있는 물질이 Sunvozertinib, Zipalertinib, Furmonetinib

Ziaplaertinib은 brain penetration이 되지 않는다고 하지만

Furmonetinib은 brain-penentration 및 CNS activity를 상당히 강조.

 

 

Reference:

• Russell MC, Garelli AM, Reeves DJ. Targeting EGFR Exon 20 Insertion Mutation in Non-small cell Lung Cancer: Amivantamab and Mobocertinib. Ann Pharmacother. 2023;57(2):198-206. doi:10.1177/10600280221098398
• Bai Q, Wang J, Zhou X. EGFR exon20 insertion mutations in non-small cell lung cancer: Clinical implications and recent advances in targeted therapies. Cancer Treat Rev. 2023;120:102605. doi:10.1016/j.ctrv.2023.102605
• Dorta-Suárez M, de Miguel M, Amor-Carro O, Calderón JM, González-Ortega M, Rodríguez-Abreu D. The state of the art of EGFR exon 20 insertions in non-small cell lung cancer: Diagnosis and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2024;124:102671. doi:10.1016/j.ctrv.2023.102671