#023. Oral GLP-1 (small molecule) #3

Small molecule GLP-1 파이프라인 discovery 논문들을 보았다.

무슨말인지 하나도 모르겠다

Structural Binding 어쩌구 저쩌구 어느 moeity가 결합 이런게 나와 있어도 어딜 결합해야 좋고 나쁜지 정답이 없으니

 

동물실험들 결과를 한번 비교해보기로 GTT (Glucose Tolerance Test)들은 찾아볼 수 있을 것 같음.

(molecular weight도 비슷할테니, EC50 대비 용량이 많은건 또 bioavailability 차이가 있을 수 있으니 요 부분을 참고해보기로)

 

우선 성공과 실패사례로 하나씩 reference를 잡아야 하니

성공사례는 Orforglipron / 실패사례는 Danuglipron

 

Orforglipron Pharmacology Data:

 

Danuglipron Pharmacology Data:

 

Danuglipron PK in animals:

 

우선 (좌) Orforglipron & (우) Danuglipron moneky에서의 ivGTT:

(출처: Kawai T, Sun B, Yoshino H, et al. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(47):29959-29967)

(출처: Griffith DA, Edmonds DJ, Fortin JP, et al. A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor. J Med Chem. 2022;65(12):8208-8226)

 

Orforglipron 관련 실험관련 지표:

Orforglipron steady state concentration: 9.1 nmol/L

Exenatide steady state concentration: 4.3 pmol/L

 

별도의 실험에서 Orforglipron을 경구로 투여 // Orforglipron을 음식 섭취 180분 전 경구 투여 & exenatide는 30분 전 SC투여 / 90분 동안 food consumption 관찰

5일동안 시험 유지 + 2일 recovery (figure 5.F & 5.G)

Food Consumption 감소 mean Orforglipron concentration: 8.3 nmol/L

Food Consumption 감소 mean exenatide concentration: 83.1 pmol/L

 

Danuglipron 관련 실험관련 지표:

Danuglipron 혈중 농도 3.0uM 유지하도록 컨트롤

Liraglutide는 혈중 농도 58nM 유지하도록 컨트롤

 

 

Orforglipron vs. Danuglipron NHP에서 실험결과를 좀 비교하려고 하는데, 실험 세팅은 뭐 거의 비슷하다고 볼까 하고

Glucose 투여가 0.5mpk vs 250mg of 50% dextrose/kg 로 되어 있는데 (그래서 그런지 blood glucose과 serum insulin의 peak가 다름)

(보면 Orforglipron 대조군은 exenatide고 danuglipron은 liraglutide인데, Orfor & Danu 모두 대조군들과 비슷한 효과를 보임)

 

효능들은 Danuglipron도 사실은 좋았는데, 혹시나 AE (nausea 등등등)이 food intake과 연관이 있지 않을까라는 생각

Orforglipron은 대조군과 비슷한 수준으로 vehicle 대비 food intake를 절반으로 낮췄음.

Danuglipron은 2일만 복용하고 관찰하는 거였는데, (Orfor는 5일 복용) calorie 기준으로 표기되어 있어서 500kCal vs. 100kCal로 25% 수준으로 낮춰버림. (50% 감소 vs 75% 감소)

(그리고 또 궁금한거는 orfor는 food intake 실험할때 0.1mpk daily로밖에 투여를 안했음 vs.  Danuglipron 2.9mpk)

(Orforglipron과 Danuglipron 임상 1상에서 PK 지표는 비슷했던것 같은데? 왜 이렇게 차이나고 왜 이렇게 효능 차이를 보이지? Half-life 차이인가?)

 

그냥 nausea 등등으로 인해서 food intake를 영향을 준거라는 가정이 계속 뇌리에 남는중...

 

 

결론을 여전히 낼 수 없어서 GSBR-1290 2023 ADA 학회 포스터 자료 참고

GSBR-1290은 Danuglipron과 비슷하게 liraglutide를 대조군으로 사용

그래서 GSBR-1290 vs Danuglipron을 비교해보기

 

Danuglipron 투여량: 0.0255mpk & 0.255mpk / Liraglutide 0.03mpk 인듯

 

Danuglipron 투여량: 2.9mpk (HED로 환산하면 0.93mpk정도)
GSBR-1290 2mpk / 6mpk / 10mpk = 0.65mpk / 1.94mpk / 3.24mpk

 

GSBR-1290 10mpk 결과를 보면 food intake를 vehicle 대비 절반 보다 더 떨굼 (Danu랑 비슷한 수준의 75% 감소?) (근데 6mpk랑 10mpk의 24시간 drug exposure는 크게 차이가 없네)

GLP-1 작용은 괜찮은것 같은데 GSBR-1290도 6mpk → HED 환산하면 60kg 기준 120mg? 이정도가 tolerability를 감수하면서 효능을 볼 수 있는 수준 아닐까 싶음.

이번 6월 예정되는 데이터에서 Capsule → Tablet으로 변경되면서 slow release가 되면서 tolerability를 잡아야 좋은 결과가 나올것 같음. NOAEL도 상당히 높았었으니 제발 기대해보자.

 

Reference:

• Kawai T, Sun B, Yoshino H, et al. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(47):29959-29967
• Griffith DA, Edmonds DJ, Fortin JP, et al. A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor. J Med Chem. 2022;65(12):8208-8226-
• 2023 ADA #760-P: Discovery of GSBR-1290, a Highly Potent, Orally Available, Novel Small Molecule GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes 20 June 2023; 72 (Supplement_1): 760–P