#022. Oral GLP-1 (small molecule) #2

Lotiglipron과 Danuglipron의 실패 원인을 찾아내면서 아이디어 찾기.
 
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-glp-1-ra-clinical-development
Lotiglipron의 개발 중단 이유는 drug-drug-interaction, elevated transaminase
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-topline-phase-2b-results-oral-glp-1r
Danuglipron BID 중단 사유:
High rates were observed (up to 73% nausea; up to 47% vomiting; up to 25% diarrhea).
High discontinuation rates, greater than 50%, were seen across all doses compared to approximately 40% with placebo
 
Lotiglipron를 바탕으로 drug-drug interaction을 봤던 임상들이 있음.

1. NCT05671653
   Birth Control Pills, Omeprazole, Midazolam
   대조군으로 Semaglutide랑 Midazolam이랑 비교했었나봄.
2. NCT05745701
   Itraconazole, Cycclosporine
3. NCT05788328
   Dabigatran, Rosuvastatin

ChatGPT에 어떻게 대사 되는지 물어봄. 아마도 CYP3A4에 Lotiglipron이 영향을 주었었나봄.
 
Orforglipron도 Drug-Drug Interaction 임상을 다음과 같이 진행했었음.

Orforglipron은 영향이 없었으니 저리 승승장구 하고 있겠지?
 

GSBR-1290, CT-996은 저 정도만 나와 있는거라 functional group이 뭐인가 봐도 모르겠지만 그냥 참고
TERN-601은 Company Presentation에서 Danuglipron 기반으로 설계 했다는 얘기가 있음
(그럼에도 TERN-601은 QD dosing으로 진행중)
 
Danuglipron Discovery에 대한 논문을 읽어봄. 어려워서 뭔말인지 모르겠지만 이해한 부분만 정리 하기로.
A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide‑1 Receptor
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01856?urlappend=%3Fref%3DPDF&jav=VoR&rel=cite-as
 
우선 danuglipron/lotiglipron에서 보이는 네모난 ether가 Orforglipron과 차이를 보임
(저걸 methylene-linked oxetane 부르나 봄)
→ 논문을 보다보면 methylene-linked oxetane이 potency 증가에 관여했다고 함.
논문에서 Carboxylic Acid 부분이 GLP-1R의 R380과 결합하는 것으로 확인된다고 하는데
(Orforglipron, CHU-128, TT-OAD240은 해당 안된다고 함)
→ Carboxylic Acid 추가는 potency 증가 & lipophilicity 감소 시켰다고 함.
(lipophilicity가 감소하면 clearance가 약해지나봄)
 
Medicinal Chemistry 지식이 난무하기 때문에, 논문 보며 드는 생각들 그냥 적기로 함.
그냥 드는 생각이 Carboxylic Acid와 methylene-linked oxetane이 물질의 문제점이라고 생각되고
 
최초의 Danuglipron을 먼저 개발 시작했는데 BID의 문제점을 보완하기 위해 Lotiglipron을 만들었는데
Lotiglipron PK 향상은 이뤘지만 저 2개의 ether 부분이 문제인지 Chlorine이 문제인지, 더 안 좋은 물질이 생성되게 됨.
 

물질들에 대해서 긁어보모을 수 있는 부분은 다 긁어모았음.
PK 해석도 대충만 할줄 알지만, Lotiglipron은 AUC, Cmax가 다른 물질들과 차원이 달랐음.
(단위를 아무리 봐도 맞게 했는데)
(혹시 Lotiglipron의 실패 원인은 체내에서 쓸데없이 너무 높은 농도로 오래 유지되서 인가?)
 
Danuglipron & Lotiglipron PK데이터:

(출처: Pfizer 2022 EASD Review Call - 2022-09-21)
 
자료 검색하다보니 Orforglipron이 참 좋은 약물인가 싶기도 함.
 
28일짜리랑 12주 이상 되는 임상들에서 AE를 조금 정리

Orforglipron이 확실히 Safety 측면도 그렇고 효능에서 Pfizer 물질 대비 압도적으로 좋았음.
 
GLP-1 agonist에서 보여지는 Pulse Rate과 혹시 AE 연관성이 있을까 싶은데,
임상들이 Pulse Rate을 공개 안한것도 너무 많아서 비교 분석을 못하겠음.
(근데 개인적으로 orforglipron은 10 이하 수준의 증가 vs. Danu는 고용량에서 10 이상 Pulse Rate 증가 시킨 적도 있었는 듯)
 
다음은 회사들의 10-K 보고서에서 언급하는 파이프라인 설계 및 강점 언급되어 있는지 체크 해봐야겠음.
 
Reference:

• Analyst and Investor Call to Review Oral GLP-1 Data (2022-09-21)
• Ono R, Furihata K, Ichikawa Y, et al. A phase 1 study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of danuglipron (PF-06882961), an oral small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in Japanese adults with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2023;25(3):805-814
• Saxena AR, Gorman DN, Esquejo RM, et al. Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nat Med. 2021;27(6):1079-1087
• Saxena AR, Frias JP, Gorman DN, et al. Tolerability, safety and pharmacodynamics of oral, small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist danuglipron for type 2 diabetes: A 12-week, randomized, placebo-controlled, Phase 2 study comparing different dose-escalation schemes. Diabetes Obes Metab. 2023;25(10):2805-2814
• Saxena AR, Frias JP, Brown LS, et al. Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2314493
• TERNS Obesity Franchise Webinar Call (2023-07-29)
• Griffith DA, Edmonds DJ, Fortin JP, et al. A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor. J Med Chem. 2022;65(12):8208-8226
• Structure Therapeutics GSBR-1290 Phase 1b MAD Results (2023-09-29)
• Structure Therapeutics GSBR-1290 Comprehensive Programe Update (2023-12-18)
• Griffith DA, Edmonds DJ, Fortin JP, et al. A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor. J Med Chem. 2022;65(12):8208-8226
• Pratt E, Ma X, Liu R, et al. Orforglipron (LY3502970), a novel, oral non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor agonist: A Phase 1a, blinded, placebo-controlled, randomized, single- and multiple-ascending-dose study in healthy participants. Diabetes Obes Metab. 2023;25(9):2634-2641
• Pratt E, Ma X, Liu R, et al. Orforglipron (LY3502970), a novel, oral non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor agonist: A Phase 1b, multicentre, blinded, placebo-controlled, randomized, multiple-ascending-dose study in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2023;25(9):2642-2649
• Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med. 2023;389(10):877-888