#029. bispecific T-cell engager in autoimmune #1

Nature Communications 논문 분석

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02964-1#Sec22

Blinatumomab (BLINCYTO) 이중항체로 RA 질환에 대해 소규모 임상

CD3 engager vs. CAR-T 중 승자를 고르기 위해서 자세히 봐야되는...

 

집증적으로 봐야될 것

→ tissue penetration이 정확히 되는지?

→ B-cell depletion의 성향이 CAR-T와 다른 점이 있는지?

→ abactacept인가 그거 넣기 전까지 걸렸던 시간 from CAR-T infusion까지 다른게 있나?

 

Blinatumomab은 BiTE 플랫폼 기반으로 해서 Fc portion도 없는 걸로 알고 있고

albumin binding domain을 가지고 있지 않아서 Half-life가 좀 짧은걸로 알고 있음. IV 투여 단점도 존재

대략 55kDa / half-life: 2 hour

 

• MRD+ B-cell precursor ALL
  1 cycle for induction followed by 3 additional cycles for consolidation
  1 cycle of 28 days of continuous IV infusion followed by 14-day treatment free (총 42일; 28+14)
        Day 1-28일동안 매일: 28ug/day [45kg 이상]
• R/R B-cell precursor ALL
  2 cycles of induction followed by 3 additional cycles and up to 4 additional cycles of continued therapy
  1 cycle of 28 days of continuous IV infusion followed by 14-day treatment free (총 42일; 28+14)
  1 cycle of 28 days of continuous IV infusion followed by 56-day treatment free (총 84일; 28+56)
              Induction Cycle 1: Day 1-7: 9ug/day + Day 8-28: 28ug/day  [45kg 이상]
              Induction Cycle 2: Day 1-28: 28ug/day  [45kg 이상]
              Consolidation Cycle 3-5: Day 1-28: 28ug/day [45kg 이상]
              Continued Cyle 6-9: Day 1-28: 28ug/day [45kg 이상]

 

Infusion 방식이 복잡하다.

24-hour or 48-hour infusion 방식이 있고 7-day infusion

Preparation도 복잡…..

 

2개 임상시험에서 높은 빈도로 발생한 AE:

 

 

 

RA환자에 대한 소규모 임상에서는 5일 연속 9ug/day를 투여해서 total 38.5ug씩 Week 1과 Week3에 투여

Blinatumomab 투여스케쥴:

기존 약물들은 모두 다 끊었고, methotrexate만 유지 (Patient 1,2,3,5)

CRP 증가와 Chills 발생 있었지만, 모두 첫번째 therapy에만 발생. 두번째 Week 3 투여에서는 CRP뭐 이런거 없었다고 함.

Cycle 2 이후로 보면 immune cytokine signature들이 모두 감소.

(이게 얼마나 감소로 유지가 되는건지?)

(지속적인 투여가 필요한건지?)

 

Blinatumomab 투여하고 CD4+ & CD8+ T-cell이 혈액에서 감소하였다고 함.

CD8+ T-cell의 감소가 더 컸는데, 그 이유가 cytotoxic action으로 tissue로 이동해서일꺼라고 함.

Patient 5는 과거 rituximab 때문에 B-cell이 "no circulating B-cell"임에도 불구하고 CD8+ T-cell이 혈액내에서 감소

(이말은 tissue penetration이 된다는건데…)

[Figure S2A: CD4/CD8 T-cell 숫자 / Figure S2B: CD4/CD8 ratio]

 

CD27+ memory B-cell은 사라지고 / CD27 naiive B-cell은 증가

 

이 연구가 아쉬운점은 Blinatomumab을 계속 투여한것도 아니고

Cycle 2 이후에 3개월 뒤 abatacept를 Month 4부터 투여함

(왜 이렇게 한건지 모르겠음….

FDA 항암제 허가사항에서 Cycle 제한이 있어서 그런가? Blinatomumab의 무슨 독성이 있나?)

 

질병관련 지표들은 뭐 joint 감소하고 VAS 감소 하면 좋은거겠지

Figure 3g랑 3i에 나름 눈이 가는게, g랑 i가 Blintatomumab이 tissue 침투해서 CD19+ B cell을 없앴다는 증거…

Figure 3h는 Patient 6의 synovial tissue of wrist joint

 

Autoantibody는 전부 다 감소하고 그러는건 아님. Baseline과 FU 기간은 Week 24

여기서도 CAR-T와 마찬가지로 IgA, IgA, IgM이 눈에 띄게 감소하지는 않음

(지난번 BCMA/CD19 CAR-T는 IgG를 거의다 감소시켰다가 다시 리바운드 했었는데, BCMA 타겟에 특징으로 기억하기)

 

Discisson에서 언급하는 부분:

기존 anti-CD20 antibody로 없애지 못했던 synovial tissue에서의 B-cell depletion

(이거는 작은 blinatomumab의 특징일까? 아니면 conventional antibody 모양의 CD3 cell engager도 가능한걸까?)

확실한거는 Rituximab은 tissue penetration이 잘 되지 않음.

(Rituximab이 안되는데 conventional monoclonal antibody 기반의 CD3 T-cell engager는 tissue penetration이 된다?)

CD20보다는 CD19을 연구자들이 선호하는 것 같음.

 

 

이제 기존 conventional antibody 모양의 T-cell engager들의 장단점 비교해보기:

• Mosunetuzumab (anti-CD3xCD20) → Genentech LUMSUMIO®
• Epcoritamab (anti-CD3xCD20) → Abbvie/Genmab EPKINLY®
• Odronextamab (anti-CD3xCD20) → Regeneron
• Teclistamab (anti-CD3xBCMA) → Janssen TECVAYLI®
• Elrantamab (anti-CD3xBCMA) → Pfizer ELREXFIO®
• Linvoseltamab (anti-CD3xBCMA) → Regeneron

 

Reference:

• Friberg G, Reese D. Blinatumomab (Blincyto): lessons learned from the bispecific t-cell engager (BiTE) in acute lymphocytic leukemia (ALL). Ann Oncol. 2017;28(8):2009-2012
• BLINCYTO (Blinatomumab) FDA Label
• Bucci, L., Hagen, M., Rothe, T. et al. Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis. Nat Med 30, 1593–1601 (2024)