#031. TIGIT - 희망여부 #1

 
PD-1/L1를 제외하면 면역항암제 기전에서 딱히 괄목할만한 성과를 낸 기전이 없음
CTLA-4 기대 이하 (최근 bispecific으로는 뭔가 가능성이 보이기도?)
TIM-3, LAG-3 (한동안 초기 파이프라인에 있었다가 어디로 갔지?)
TIGIT;;;
정말 놀랍게도 tiragolumab이 임상 2상까지는 승승장구하다가 임상 3상 다양한 적응증에서 죄다 망망
Genentech도 immuno-oncology R&D 없애버린 다고 발표 (Atezolizumab도 별로고 Tiragolumab 망해서겠지…?)
https://www.fiercebiotech.com/biotech/genentech-shut-down-cancer-immunology-department-amid-broader-downsizing-efforts
 
TIGIT/DNAM-1 axis:

(자료: Holder KA, Grant MD. TIGIT Blockade: A Multipronged Approach to Target the HIV Reservoir. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:175)
 
상당히 뭔가 복잡함
TIGIT은 PVR (CD155)와 결합력이 가장 쎈데,
PVR (CD155)가 DNAM-1 (CD226)에 결합되는 경우 stimulation 하는 효과를 가짐
TACTILE (CD96)은 co-stimulatory인지 inhibitory인지 잘 밝혀진 게 없는듯…
 
이론적으로 in vitro/ 동물 in vivo에서는 anti-TIGIT 항체들이 효과가 좋음 (translation이 안되서 지금까지는 죄다 실패각)

 
최초 pre-clinical 실험에서는 Fc effector function이 필수인것 처럼 여겨졌던것 같음.
그래서 죄다 Fc function을 그대로 보존한 IgG1이 많았던것 같음.
아직 살아있는 파이프라인 Domvanalimab과 COM902는 IgG4
(COM902도 따로 활발히 개발하고 있지 않는 것 같고; 같은 epitope을 활용한 AstraZeneca의 TIGIT 이중항체 Rilvegostomig [Fc effector function reduced]로 연명중
 
Domvanalimab과 Rilvegostomig의 공통점 → Fc function이 적게 engineered 되었다는 점.
iTEOS의 EOS-448 (GSK와 공동연구 개발)은 enhanced Fc function인 anti-TIGIT임…
 
TIGIT에 마지막 찬스가 있는지 관심을 가졌던 이유가…
iTEOS와 GSK의 공동 연구 임상의 2024 ESMO 발표
https://investors.iteostherapeutics.com/news-releases/news-release-details/iteos-therapeutics-announces-late-breaking-oral-presentation

iTeos Therapeutics Announces Late-Breaking Oral Presentation of Phase 2 GALAXIES Lung-201 Interim Data at the European Society f

GALAXIES Lung-201 중간결과를 Late-Breaking Oral Presentation으로 지정되었다는 뉴스
PD-1 high (>50%) NSCLC 환자를 대상으로 Belrestotug+Dostarlimab 활용한 다양한 cohort 연구
→ GALAXIES Lung-201 결과를 바탕으로 GALAXIES Lung-301 임상 3상를 진행중.
 
GALAXIES Lung-301 연구 개요는 다음과 같음:

겁도 없이 Pembro monotherapy vs Dostarlimab + Belrestotug, n=1,000명의 대규모 임상
 
Fc effector Function이 살아 있는 anti-TIGIT은 전부 다 망한 상황.
유일하게 Fc effector 가지고 있는 anti-TIGIT
GSK가 임상 3상을 진입함 // 여기서 장점인지 단점인지는 PD-L1 high (50% 이상)을 대상으로 진행하는 점.
Pembro 단독에서도 PD-1 50% 이상에서는 결과가 꽤 좋은지라 쉽지 않을텐데 (그래서 n=1,000의 대규모 임상일지도?)
 
Pembrolizumab, Nivolumab, Durvalumab, Atezolizumab 죄다 찾아보니 Fc effector function이 거의 없나 봄.
그럴 것도 같은데 PD-1은 immune-cell들에 많아서일것 같은데
암세포에 발현이 주로 된다는 PD-L1 타겟하는 항체도 Fc function을 빼놨네…
 
몇가지 리뷰 논문들에서 나온게 Treg의 TIGIT에 결합하여 Fc function이 살아 있어야 Treg를 제거해서 anti-tumour activity가 높아진다인데…
(거꾸로 NK세포/T세포에도 TIGIT이 발현되기 때문에 effector cell들도 박멸되는게 더 문제 같은데???)
(그래서 PD-1/L1 항체들도 Fc function이 없는거 아닐까?)
 
iTEOS/GSK 임상 2상 결과는 아래와 같이 발표 예정:
Title: Interim Analysis of GALAXIES Lung-201: Phase 2, Randomized, Open-label Platform Study of Belrestotug Plus Dostarlimab in Patients (pts) With Previously Untreated Locally Advanced/Metastatic (LA/M) PD-L1 High (TPS >/=50%) Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
Abstract Number: LBA52
Session Title: Proffered Paper Session: NSCLC Metastatic
Date / Time: September 14, 2024 at 8:30 am CEST / 2:30 am ET
 
뭔가 결론을 낼수가 없어서 2024 ESMO 관련 TIGIT 플레이는 하지 않기로
실패한 임상들 AE Profile 및 IgG 구조에 대해서 추가로 찾아보기
 
 
Reference:

• Rousseau A, Parisi C, Barlesi F. Anti-TIGIT therapies for solid tumors: a systematic review. ESMO Open. 2023;8(2):101184. doi:10.1016/j.esmoop.2023.101184
• Sanchez-Correa B, Valhondo I, Hassouneh F, et al. DNAM-1 and the TIGIT/PVRIG/TACTILE Axis: Novel Immune Checkpoints for Natural Killer Cell-Based Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2019;11(6):877. Published 2019 Jun 23. doi:10.3390/cancers11060877
• Holder KA, Grant MD. TIGIT Blockade: A Multipronged Approach to Target the HIV Reservoir. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:175. Published 2020 May 5. doi:10.3389/fcimb.2020.00175
• Ge Z, Peppelenbosch MP, Sprengers D, Kwekkeboom J. TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer. Front Immunol. 2021;12:699895. Published 2021 Jul 22. doi:10.3389/fimmu.2021.699895
• Yeo J, Ko M, Lee DH, Park Y, Jin HS. TIGIT/CD226 Axis Regulates Anti-Tumor Immunity. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(3):200. Published 2021 Feb 28. doi:10.3390/ph14030200