#030. Hypoimmune (HIP) in allogeneic therapy

Hu X, White K, Young C, et al. Hypoimmune islets achieve insulin independence after allogeneic transplantation in a fully immunocompetent non-human primate. Cell Stem Cell. 2024;31(3):334-340.e5. https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.02.001

 

 

SANA Biotechnology (NASDAQ: SANA)의 Hypoimmune에 관련한 논문 읽어보기

 

Hypoimmune 기술 (HIP): B2M-, CIITA-, CD47 과발현

B2M과 CIITA가 MHC I과 MHC II

MHC를 모두 knock-down via CRISPR-Cas9 시키고 CD47를 과발현 시켜서 allogeneic cell therapy를 개발하려는 전략

 

HIP을 활용해서 human donor islet이 humanised mice에서 immunosuppression 없이 생존한 데이터도 있고

Rhesus Macaque 종간 islet 세포가 40주동안 immunosuppression 없이 생존하기도 했다고 함.

 

Rhesus macaque 원숭이의 islet cell을 분리해서 cynomolgus 원숭이 recipient에게 이식한 동물실험 결과 논문

(Genus / Species 잘 몰라서 저 원숭이를 고른 이유가 논문에 나와있는데 이해 못함… 뭐 allogeneic setting 만들기 위함이라 함)

Streptozotocin (STZ)-inducible DM 모델 100mg/kg STZ로 당뇨 만들고 daily insulin 2 units per day

DM induce 시키고 C-peptide detection 안됨

 

 

 

Day 78에 HIP p-islet 근육 주사로 투여

투여 6일 뒤, insulin 1 unit per day 로 감소시킨다음 3일 뒤 다시 0.5 unit per day 그리고 3일 뒤 아예 discontinued

Immunosuppression을 위한 건 아예 없었음.

6개월 동안 insulin 투여 없이 blood glucose control 잘되었음. With C-peptide 재생성

PBMC 검사에서 T-cell, NK cell, macrophage에서 no activation

Antibody 증가도 확인되지 않았음.

Donor specific antibody  자체가 아예 detection되지 않았다고 함.

 

다른 논문에서 unedited rhesus moneky islet graft에서 1주일만에 rejection이 확인되었다고 함.

 

 

6개월 뒤 (Day 196)에 anti-CD47 투여 (9 doses (50mg per dose))

CD47 투여하고 나서 blood glucose control 망가지고 c-peptide detection 되지 않음.

(이거 보면 anti-CD47 왜 망했는지 의문)

 

Day 234, pancreas histology 검사

b-cell은 전멸 된것을 확인. Glucagon과 somatostatin은 확인되었다고 함

(insulin은 b-cell 이고 glucagon과 somatostatin은 a-cell에서 만드는건가?)

HIP p-islet 투여했던 근육에서는 cell들 존재 하지 않는것 확인

(예전에도 이종 islet cell을 혈액투여 해주니까 insulin 생성을 확인했다는 동물 실험도 본 것 같은데, islet cell들이 알아서 pancreas를 찾아가는것 같음)

 

이 실험에서 blood glucose level 컨트롤이 잘되던 시기에 pancreas를 biopsy 했으면 어떨까 싶음

 

Recipient monkey가 대략적으로 5g pancreas with 50M b-cells 가지고 있었는데 30M HIP b-cells 투여에서 blood glucose control 유지가 되었음.

 

Donor에서 b-cell 추출은 4마리에서 대략적인 yield가 11%.

(생각보다 loss가 좀 크긴 한데, 면역세포면 expansion이 가능하니 좀 나으려나?)

 

 

 

Vertex에서 T1DM에서 stem cell-derived, fully differentiated islet cell therapy 결과를 2024 ADA에서 발표했었음.

https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-ongoing-phase-12-study-vx-880

Vertex Announces Positive Results From Ongoing Phase 1/2 Study of VX-880 for the Treatment of Type 1 Diabetes Presented at the A

VK-880도 allogeneic에다가 single infusion

Stem-cell로부터 differentiation vs. islet with HIP modification

(둘 중에 어떤 방식이 더 나을까?)