Cartesian Therapeutics (NASDAQ: RNAC) - MG-001 (anti-BCMA rCAR-T) Descartes-08 임상

https://ir.cartesiantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/cartesian-therapeutics-announces-positive-topline-results-phase

Cartesian Therapeutics가 anti-BMCA CAR-T in MG 임상 2b상 결과를 발표.

RNAC DC-08 Ph2B Readout.pdf

1.95MB

 

 

우선 이전에 전혀 보지 않았던 회사라 찾아보니 LANCET에다가 임상 1b/2a상 결과를 발표한 것이 있음.

다운로드

NIHMS1913712-supplement-1.docx

1.13MB

이 논문이랑 회사 소개자료로 회사 접근법 공부

 

우선 lentivrus로 CAR를 전달하는게 아니라 mRNA 가지고 CAR를 전달하는데 CD8+ T-cell에게만 전달

그리고 CD19 CAR가 아니라 BCMA CAR

(BCMA보다는 CD19 선호도가 높았는데 과연 결과는 어떨지?

그리고 mRNA를 하게되면 expansion 하면서 CAR가 계속 생성 되는게 아닐 거라..., proliferation 을 하고 mRNA transfection하면 cell exhaustion된 상태로 투여가 되서 CAR-T 효능이 약해지는건 아닐지???)

(뭔가 CD8+ T-cell만 선별해서 proliferation 하고 mRNA transfection하면 cell exhaustion 될것 같은 느낌...)

회사가 언급하는 장/단점 비교해놓은것 같은데

우선 딱히 와닿지는 않는다... autologous를 repeat dosing이 가능할지?

lymphodepletion 없다는 건 그래도 플러스겠

생산은 대략적으로 3주정도 걸리는것 같음 (대량 생산이 가능하지 않으면 TAT도 메리트 없는데 뭐가 좋은거지?)

 

 

임상 1b/2a상은 16명에 대해서 진행 (등록기간 2020년 1월 7일-2022년 8월 3일)

(Dr. George Schett 연구가 주목 받기 시작한게 22년이였던가? 23년이였던가?

Descartes-08 연구는 오래전이라 그런지 시험대상자 등록이 원활하지는 않았나봄)

 

Part 1 Dose Escalation 용량 (Once Weekly of 3 doses):

- 3.5x10^6 cells/kg [60kg 기준: 210M cells]

- 17.6x10^6 cells/kg [60kg 기준: 1,056M cells]

- 52.5x10^6 cells/kg [60kg 기준: 3,150M cells]

(CABA가 1x10^cells/kg 그리고 KYTX가 50M or 100M cells 투여하는거 보면 상당히 많은양...)

 

Part 2 Repeat Dosing (15-30분 infusion) 총 6 infusions

- Group 1: Twice Weekly for 3 weeks

- Group 2: Once Weekly for 6 weeks

- Group 3: Once Monthly for 6 months

median cell infused = 17.3x10^9 CAR-T cells 투여 (양이 어마무시한것 같은데????)

 

세포 구성

CD8+: 99.1%

CD3+CD56-: 92.0% (이거 무슨 세포 본거지?)

exhaustion marker들은 낮았다고 함 (CD57, PD1 등)

 

대체적으로 concomitant MED는 유지시켜줬던것 같음. 다만 8주 이상 stable dose로 유지한 경우.

대체적으로 장기 복용이니 기존 약물은 그대로 유지했었던것 같음.

(CAR-T 투여할때는 off-drug가 특징인데, 임상디자인이 극초기라 그런가 신기)

Week 8까지 감소하다가 Week 12에서 질병활성도가 증가하는 추세를 보이는것 같음.

 

BAFF/APRIL이 Plasma Cell 지표라서 감소하는 것이 Plasma Cell killing을 의미한다고 하는데

이번 연구는 anti-AChR이 baseline 대비 20% 감소하는 정도 (Figure E)

2024 EULAR에서 BCMA CAR-T는 autoantibody를 모두 박멸 시키는 결과를 낸거 것과 대비

Figure H보면 IgG 감소도 되게 적었음

(2024 EULAR 발표 보면 IgG 전체를 없애버렸다가 다시 rebound 했었음)

 

2024.06.24 - [제약바이오 스터디] - #028. CAR-T @ 2024 EULAR

2024 EULAR 자료는 요거 참조

 

논문에서 lymphodepletion 없이 RNA 형식으로 CAR expression 해서 장점을 강조하는데

세포 투여량도 너무 많은 것 대비해서 메리트가 뭔가 싶디고 하고

결론적으로 CAR-T 효능이 약한 것으로 보여져서

DNA 삽입 CAR-T 치료 대비 우월성이 있는지는 잘 모르겠음

 

 

 

Reference:

Granit, Volkan et al. “Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study.” The Lancet. Neurology vol. 22,7 (2023): 578-590